Action 4 – Résultats des Appels à projets Chaire junior et senior

Coordinateur scientifique :  Gabriel Birgand

Les entérobactéries multi-résistantes (Entérobactéries-MR) aux antibiotiques portées dans le microbiote intestinal ont la capacité de diffuser à bas bruit entre établissements de santé par l’intermédiaire des transferts de patients porteurs. Certains établissements de santé ou médico-sociaux peuvent jouer un rôle amplificateur des épidémies à l’échelon régional impliquant l’ensemble d’un réseau de soins.
Les objectifs généraux du projet COMBINE sont :

• (i) Identifier les établissements de santé et médico-sociaux influençant la diffusion des entérobactéries-MR à travers le réseau à l'échelle régionale ;
• (ii) Développer une stratégie innovante de surveillance et de prévention des entérobactéries-MR basée sur l'analyse des eaux usées dans les établissements agissant comme amplificateur de la diffusion ;
• (iii) Modéliser l'impact des stratégies coordonnées de surveillance des eaux usées et de prévention et de contrôle des infections. Nous prendrons comme modèle la région Pays de la Loire, mêlant zones denses urbaines et rurales, avec une prévalence moyenne d'entérobactéries productrices de béta-lactamases à spectre étendu et faible d'entérobactéries productrices de carbapénèmase.

Des interventions coordonnées impliquant les hôpitaux, les Soins de Suite et de Réadaptation (SSR) et les Ehpad semblent être essentielles pour réduire l'incidence des entérobactéries-MR à l’échelle d’une région. Nous faisons l'hypothèse que l'identification des hôpitaux, SSR et Ehpad jouant un rôle amplificateur de la diffusion des entérobactéries-MR à l'échelle régionale, associée à un système innovant de surveillance basé sur le suivi des entérobactéries-MR dans les effluents, peut améliorer la coordination des mesures de prévention de la propagation des entérobactéries-MR à l'échelle régionale.

Coordinateur scientifique :  Henri Boullier

Le projet STATIC propose d'étudier les technologies employées pour mesurer et contrôler l'utilisation des antibiotiques, ainsi que leurs effets sur la résistance, dans une perspective de sciences sociales. À travers l'analyse d’une série d’outils (systèmes de traitement des effluents, labels, outils de surveillance), l'objectif de STATIC est d'explorer les appuis de l’«infrastructure antibiotique» telle qu'elle existe aujourd'hui, en étudiant ses forces et ses faiblesses, et d'identifier des moyens innovants pour améliorer la gestion de l’AMR et le bon usage des antimicrobiens. Sur le plan empirique, le projet s'articule autour de trois études de cas qui analysent la manière dont les technologies de régulation de l'AMR fixent (ou parviennent à dépasser) les différentes frontières de la Santé unique globale - concept « une seule santé - et façonnent ainsi notre infrastructure antibiotique : la frontière humain/environnement, la frontière humain/animal et la frontière animal/environnement seront étudiées dans deux régions du monde chacune (Nord et Sud) par le biais d'enquêtes dans des hôpitaux, des élevages et des environnements en France, aux États-Unis, en Argentine et en Inde. Ce projet constitue une occasion unique de renforcer, en France, la communauté promouvant les sciences sociales de l'AMR, en s’émancipant des approches comportementalistes pour étudier comment les usages sont déterminés par des structures collectives telles que les politiques publiques, les marchés et les organisations. Basé à l’Institut de recherche interdisciplinaire en sciences sociales (Irisso), le projet STATIC réunit également des équipes de l'Institut français de Pondichéry et du Cermes3, où des chercheurs mènent depuis longtemps des enquêtes sur la pollution pharmaceutique et les politiques de santé globale.

Coordinateur scientifique :  Vincent Libis

La grande majorité des antibiotiques utilisés aujourd’hui en clinique sont dérivés de molécules de défense microbiennes naturelles. La découverte de nouveaux antibiotiques a ralenti durant les 50 dernières années et l’émergence de l’antibiorésistance rend graduellement les molécules actuelles obsolètes. Le réservoir naturel d’antibiotiques est encore largement sous-exploré et de nouvelles approches issues de la génomique permettent aujourd’hui de découvrir des antibiotiques en se focalisant sur les gènes microbiens responsables de leur synthèse. Après avoir détecté de nouveaux gènes in silico, ces approches visent à transférer les gènes biosynthétiques dans un hôte modèle pour les activer. Ce procédé est cependant lent et limite actuellement le rythme des découvertes. Le projet SCANDISC propose de paralléliser massivement cette étape de transfert de gènes biosynthétiques pour rapidement accéder aux nouveaux antibiotiques codés par ces derniers. Des centaines de nouveaux gènes biosynthétiques identifiés dans des bactéries du sol français seront systématiquement testés dans un hôte modèle pour détecter leurs activités antibiotiques. En parallèle, le transfert de ces gènes permettra d’étudier la logique générale de l’activation des gènes biosynthétiques par les microorganismes ce qui pourrait déverrouiller l’accès à une large fraction de molécules codées par des gènes actuellement silencieux. Un dernier axe du projet consistera à étendre cette stratégie d’exploration des génomes bactériens à l’exploration de génomes fongiques qui abritent une immense diversité de gènes codant des antibiotiques qui restent encore à découvrir.

Coordinateur scientifique :  Kévin Macé

Le projet IDARS vise à étudier le mécanisme moléculaire de la conjugaison bactérienne, principal processus par lequel les gènes de résistance aux antibiotiques se propagent entre bactéries. La conjugaison est un phénomène biologique par lequel une cellule bactérienne donneuse transfère de l’ADN vers une cellule bactérienne réceptrice. Ce transfert d'ADN est réalisé par une grande machinerie moléculaire appelée « Système de sécrétion de type 4 » ou T4SS. Pour que le transfert d'ADN se produise, le T4SS doit d'abord produire un pilus, c’est-à-dire un long tube qui fait office d'appendice extracellulaire. Sa fonction est de reconnaitre et de se fixer à la cellule receveuse afin que l'ADN transite du donneur vers le receveur. La détection de la cellule receveuse provoque un signal qui induit une modification de la machinerie T4SS, passant en mode « transfert d'ADN ». Ce projet est centré sur l’étape clé de la reconnaissance de la cellule receveuse par l’extrémité du pilus. À cette fin, l’extrémité du pilus sera purifiée biochimiquement et ensuite utilisée pour cribler in vivo le récepteur de la cellule réceptrice. La structure moléculaire du complexe pilus/récepteur sera résolue à haute résolution à l’aide d’une méthode de pointe, la cryo-microscopie électronique (Cryo-EM). En complément, un processus bactérien naturel bloquant la conjugaison, appelé mécanisme d'exclusion d'entrée (Eex), sera également caractérisé biochimiquement et structurellement. L’ensemble de ces résultats fournira des données structurales permettant la compréhension fondamentale du mécanisme moléculaire de la conjugaison, mais également la possibilité de concevoir des composés bloquant le principal mécanisme de propagation des gènes de résistance aux antibiotiques.

Coordinateur scientifique :  Charlotte Michaux

Un des défis actuels majeurs dans le traitement des infections bactériennes est de concevoir des stratégies pour éradiquer la récalcitrance aux antibiotiques, phénomène au cours duquel des bactéries génétiquement sensibles réussissent à échapper à l’action bactéricide des antibiotiques, entrent en dormance et survivent aux traitements. Décrites comme pouvant constituer un vivier propice à l’apparition de résistances aux antimicrobiens, les bactéries récalcitrantes sont surtout suspectées d’être à l’origine d’épisodes de rechute d’une infection pouvant intervenir après arrêt des traitements. Si une prise de conscience de l’importance clinique de la récalcitrance aux antibiotiques chez divers agents pathogènes s’est opérée ces dix dernières années, on sait toujours très peu de choses sur ce phénomène chez les bactéries pathogènes du groupe ESKAPE, tristement célèbre pour réunir en son sein des agents infectieux multi-résistants impliqués dans les maladies nosocomiales. Avec CARE (Combattre la récalcitrance aux antibiotiques chez les pathogènes ESKAPE), et un focus sur Enterococcus faecium et Enterobacter cloacae complex, nous allons axer nos efforts sur l’identification (i) des mécanismes de la récalcitrance en mettant en évidence les déterminants génétiques impliqués, (ii) des niches de la récalcitrance pendant l’infection, permettant aux bactéries de survivre au traitement et de recoloniser l’hôte après son arrêt (iii) du rôle actif que joue la récalcitrance dans la promotion de la résistance aux antibiotiques. En comprenant mieux les mécanismes d’action de la récalcitrance afin d’éradiquer ce phénomène, ce projet a pour but de proposer des stratégies pour lutter activement contre la survie et la résistance aux antibiotiques.

Coordinateur scientifique :  Nicolas Nalpas

Acinetobacter baumannii est une bactérie pathogène opportuniste qui cause de nombreux décès chaque année en raison de sa capacité à développer une résistance aux antibiotiques, notamment aux carbapénèmes. Cette résistance est d’autant plus menaçante que le développement de nouveaux antibiotiques reste limité. En 2020, 43 antibiotiques étaient en cours de développement, la grande majorité ciblant des mécanismes connus. Il est donc urgent aujourd'hui de trouver de nouvelles stratégies pour lutter contre cette espèce bactérienne classée Priorité 1 par l'OMS.

Dans ce contexte, le développement récent des technologies de spectrométrie de masse et des méthodes bioinformatiques a augmenté notre capacité à analyser et interpréter des données de biologie systémique de plus en plus importantes. Notamment, l'intégration de données multi-omiques (transcriptome, protéome ou PTM) a permis de révéler les interrelations entre les molécules et de tirer des connaissances cliniques de ces informations. Par exemple, la reconstruction de réseaux moléculaires et leur analyse (via la théorie des graphes) a conduit à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques dans la recherche sur le cancer. Cependant, une telle approche n'a pas encore été utilisée pour cibler les bactéries pathogènes.

Ce projet proposera de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre A. baumannii en utilisant ces approches bioinformatiques innovantes. Nos objectifs sont donc (1) d'intégrer des ensembles de données multi-omiques provenant d'isolats cliniques de A. baumannii, y compris des souches résistantes aux carbapénèmes ; (2) de reconstruire des réseaux moléculaires spécifiques de différents mécanismes bactériens afin de hiérarchiser de nouvelles cibles via la théorie des graphes ; et (3) de réaliser un criblage de molécules bioactives contre de nouvelles cibles et de confirmer leur effet néfaste sur A. baumannii.

Coordinateur scientifique :  Daniel Rodriguez Amor

L'émergence et la persistance de la résistance aux antibiotiques dans les microbiotes constituent un défi majeur pour l'efficacité des antibiotiques. Alors que les mécanismes sous-jacents à l’antibiorésistance ont généralement été étudiés dans des monocultures, la compréhension du rôle des facteurs écologiques (tels que la croissance microbienne et les interactions inter-espèces) dans la propagation de l’antibiorésistance dans les microbiotes reste un défi. Ce projet combinera la théorie, les communautés bactériennes in vitro et l'analyse d'ensembles de données sur le microbiote intestinal humain afin de déterminer comment différents facteurs écologiques influent sur la propagation et la persistance de la résistance aux antibiotiques dans un contexte de communauté. La stratégie de recherche comporte trois axes principaux. Le premier axe consiste à explorer le rôle des taux de croissance microbienne dans la détermination de la résilience des clades communautaires, ou des états stables alternatifs, à l'exposition aux antibiotiques. Le second servira à quantifier comment la force des interactions microbiennes peut déterminer le temps de persistance des souches résistantes aux antibiotiques dans les communautés. Le troisième axe traitera de la manière dont la présence de membres de la communauté interfère avec les taux de transferts horizontaux des gènes de résistance aux antibiotiques entre une paire d'espèces donnée. Les résultats attendus pourraient inspirer de nouvelles façons de contrôler la propagation de la résistance aux antibiotiques, par exemple en utilisant de nouveaux biomarqueurs du microbiote du patient et en manipulant les interactions microbiennes.

Coordinateur scientifique : Thibault Stalder

Les bactéries résistantes aux antibiotiques sont une menace pour la santé humaine. L’émergence de bactéries résistantes est le résultat du partage de gènes entre les bactéries commensales des animaux, des humains et de l'environnement. Par conséquent, pour réduire l'apparition et la transmission de ces bactéries, les stratégies de recherche, de surveillance et d'intervention doivent intégrer une approche globale appelée One Health, une seule santé. Dans ce contexte, AMR-Hub vise à utiliser le cadre de One Heath pour explorer les trajectoires éco-évolutives de la propagation de la résistance aux antibiotiques et améliorer les systèmes de surveillance actuels. L'acquisition de la résistance aux antibiotiques par des pathogènes est principalement due au partage de plasmides, éléments génétiques mobiles pouvant conférer une ou plusieurs résistances. Comme plusieurs rapports l’ont souligné, les plasmides de résistance passent au travers des frontières écologiques tout en se propageant rapidement dans le monde entier. Cependant, les trajectoires qui amènent ces plasmides à sauter entre les microbiomes environnementaux, animaux ou humains pour finir dans des bactéries pathogènes reste inconnues.

Dans AMR-Hub, nous proposons de démêler les mécanismes responsables du transfert des plasmides de résistance entre les écosystèmes humains, animaux et environnementaux. Le projet AMR-Hub aborde ces objectifs en utilisant une approche multidisciplinaire dans le cadre d'une vaste étude sur le terrain comprenant des échantillons humains, animaux et environnementaux, intégrée au sein d’une structure collaborative entre la microbiologie humaine, animale et environnementale. In fine, AMR-Hub conduira au développement d'outils pour renforcer les systèmes de surveillance actuels mais également de futures stratégies afin de ralentir la propagation de la résistance aux antibiotiques.

Coordinateur scientifique : Edward Topp

Le projet MEHTA : Gestion des points chauds environnementaux et transmission de la résistance aux antimicrobiens

À l'ère du changement climatique, l'irrigation avec des eaux usées municipales récupérées et l'augmentation de la matière organique du sol sont d'une importance cruciale pour la productivité agricole. Il est donc important d'amender les sols avec de la matière organique d'origine humaine (biosolides) ou animale (fumiers).

Les principaux résultats de la recherche comprendront ce qui suit :

• Analyse chimique des antibiotiques et analyse moléculaire des gènes de résistance aux antibiotiques sur les cultures irriguées avec des eaux usées récupérées, et évaluation des technologies de traitement des eaux usées qui améliorent la composition chimique et microbienne des effluents.
• L'évolution du résistome de l'intestin humain suite à une exposition à des aliments irrigués avec des eaux usées réutilisées ou de l'eau propre sera évaluée à l'aide d'un modèle d'intestin artificiel.
• Les « concentrations mesurées sans effet » d'antibiotiques transportés dans le sol avec des biosolides ou des fumiers sur le réservoir environnemental de bactéries résistantes aux antibiotiques seront déterminées.

Afin d’adopter une approche « One Health » du fardeau de l’AMR, le consortium du projet est composé de scientifiques de différentes disciplines (agronomie, écologie microbienne des sols, microbiologie médicale…) basés à l’INRAE, l’Agroécologie, Institut Agro, l’Université de Bourgogne et l’Université de Bourgogne Franche-Comté à Dijon, l’Ecosys INRAE à Paris Saclay, le CNRS UMR Chronoenvironnement, l’Université de Franche-Comté, et le Centre Hospitalier Universitaire de Besançon.