Les Hospices Civils de Lyon (HCL)[1] obtiennent de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)[2] l’autorisation de fabrication d’intermédiaires de production et de matières premières à usage pharmaceutiques pour les phages anti-S.aureus.
On appelle phagothérapie l’utilisation de bactériophages pour s’attaquer et détruire spécifiquement des bactéries pathogènes sans effet nocif pour les autres cellules de l’organisme hôte.
Les bactériophages, plus couramment appelés « phages » sont des virus capables d’infecter une bactérie en utilisant celle-ci comme espace de réplication et multiplication jusqu’à la lyse de la bactérie hôte permettant la libération des phages nouvellement créés et pouvant s’attaquer aux autres bactéries-cibles environnantes jusqu’à leur disparition dans le milieu.
Découverts en 1915, la première utilisation thérapeutique de phages à lieu en 1919 à l’Hôpital Necker enfants malades. C’est pour leur efficacité spécifique sur les pathogènes que dans les années 1920 les phages ont été utilisés en France jusqu’à l’arrivée des antibiotiques dans nos pharmacies. Les antibiotiques étant bien plus faciles à produire, stocker, et fonctionnant à plus large spectre, leur déploiement s’est fait à très grande échelle face aux phages présentant certains inconvénients à l’exploitation industrielle.
En effet, un phage est efficace contre une seule souche de bactérie, si celle-ci n’est pas correctement identifiée, la phagothérapie n’aura aucun effet sur l’infection. Les phages étant des virus, leur stabilité, stockage et conservation était plus compliquée que celle des antibiotiques.
Malgré son effacement face aux antibiotiques en France et dans le monde, la phagothérapie a continué de se développer notamment dans les pays de l’ancienne union soviétique (ex-URSS) et dans les pays de l’Europe de l’Est, notamment pour traiter les infections courantes comme le staphylocoque doré[3].
Le staphylocoque doré (Staphylococcus aureus) est l’agent pathogène le plus fréquent en médecine humaine et vétérinaire, dans la majorité des cas il est inoffensif. Pourtant S.aureus peut s’avérer très dangereux lorsqu’il infecte les tissus profonds d’un patient. La plupart du temps la bactérie y accède par une lésion cutanée. En 2019, il est la cause de plus de 1millions de décès dans le monde et plus de 16 000 en France[4]. Ces infections ont largement été soignées via l’utilisation massive d’antibiotiques depuis leur découverte, engendrant une sélection fortuite des souches S.aureus multirésistantes. Menant aujourd’hui S.aureus à la première place des agents pathogènes responsables des infections nosocomiales dans les hôpitaux ex-aequo avec Escherichia coli (E.coli).
Aujourd’hui en France et dans le monde le sujet de la résistance aux antibiotiques (et plus largement à l’ensemble des antimicrobiens) s’impose comme une priorité pour toutes les santés (One Health)[5], le développement d’alternatives aux antibiotiques notamment avec la phagothérapie est encouragé.
Un point d’alerte important subsiste, les bactéries peuvent développer une résistance aux phages via différents mécanismes comme les mutations spontanées et l’immunité adaptative CRISPR-Cas.[6] Par exemple, lorsque la mutation a lieu sur le récepteur auquel le phage sélectionné doit se lier pour infecter la bactérie, alors celle-ci ne sera pas lysée et pourra se multiplier malgré la phagothérapie et donc une souche résistante émergera.
Sans oublier les biofilms, qui sont un obstacle à ne pas négliger sur l’efficacité de la phagothérapie. Un biofilm est un agrégat de cellules bactériennes attaché à une surface et enrobé d’une matrice polymérique[7]. Cette conformation permet aux bactéries de se protéger des divers biocides qui peuvent se trouver dans son environnement (dont les phages), et contre le système immunitaire de son hôte. On retrouve des biofilms dans l’environnement, dans les industries mais aussi en milieu hospitalier.
C’est pour cette raison que la phagothérapie n’est envisagée qu’en complément d’une antibiothérapie, il faut aussi s’assurer que l’on maîtrise bien la technique et son utilisation pour limiter et éviter l’arrivée de nouvelles résistances.
C’est dans ce contexte que le projet PHAG-ONE[8] a vu le jour. La recherche d’alternatives thérapeutiques dans le domaine des antibactériens constitue un enjeu majeur de santé publique et a été identifiée comme une priorité, aussi bien au niveau national, qu’international. L’objectif principal du projet est de développer des banques de phages spécialisés.
Financé par le programme prioritaire de recherche (PPR) sur l’Antibiorésistance[9] porté par l’Inserm à la suite d’un appel à projets opéré par l’ANR, ce projet a dans ses objectifs d’isoler et sélectionner des phages d’intérêt thérapeutique tout en analysant l’émergence de la résistance bactérienne aux phages. Les agents pathogènes cibles sont notamment Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis et Escherichia coli.
Dernière avancée majeure du projet PHAG-ONE : les HCL ont obtenu officiellement les autorisations de l’ANSM pour la fabrication d’intermédiaires de production et de matières premières à usage pharmaceutiques (MPUP) pour les phages anti-S.aureus. Cette autorisation est une première dans le monde pour une structure publique et permet aux HCL de pouvoir réaliser des préparations hospitalières (à partir de ces MPUP) sous forme de lots de plusieurs centaines de flacons.
Cette annonce est un premier pas vers une potentielle exploitation de la phagothérapie comme alternative à l’antibiothérapie dans les cas de résistance, permettant de soigner un grand nombre de patients ainsi que de prévenir des risques de réémergence de pathologies causées par des agents pathogènes auparavant traités par antibiotiques.
[3] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC90351/
[4] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)02724-0/fulltext
[5] https://oneplanetsummit.fr/index%2ephp/les-evenements-16/one-health-summit-305
[6] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6070868/
[7] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3962273/
[9] https://ppr-antibioresistance.inserm.fr/fr/
Autrices
Direction du PPR Antibiorésistance :
- Evelyne Jouvin-Marche, directrice du programme
- Marine Lemée, cheffe de programme
- Aurore Brunet, chargée de communication du programme