Doctorat – Vers une écologie des pangénomes bactériens pour comprendre la propagation des gènes d’antibiorésistance, CNRS, Lyon

Description du sujet de thèse

La résistance aux antimicrobiens (AMR) est l’une des plus grandes menaces pour la santé humaine, mettant en péril les progrès réalisés dans le traitement de nombreuses maladies et compliquant même la réalisation d’actes chirurgicaux de base. Les éléments génétiques mobiles (MGEs) qui portent des gènes de résistance aux antibiotiques sont les principaux moteurs de l’AMR.

Les MGEs sont extrêmement diversifiés, ils sont souvent rares dans les pangénomes bactériens, mais certains peuvent devenir très fréquents au sein d’une espèce donnée sous des pressions sélectives spécifiques pouvant occasionner l’émergence rapide de l’AMR. Un défi majeur est donc de comprendre la dynamique des MGEs dans les pangénomes bactériens.

Les relations entre les MGEs et les bactéries sont complexes et peuvent fluctuer, dans le temps ou l’espace, d’interactions parasitaires à des interactions mutualistes, selon les conditions environnementales rencontrées. Le succès évolutif des MGEs devrait alors être dépendant non seulement des différentes formes de conflits et coopérations entre les MGEs et les bactéries, mais aussi de la compétition-facilitation entre les MGEs lorsqu’ils partagent les mêmes populations ou communautés bactériennes. Les analyses pan-génomiques peuvent révéler des patrons d’assemblage des MGEs et suggérer des interactions potentiellement positives ou négatives entre eux, dont les effets peuvent être étudiés expérimentalement.

Cependant il s’avère nécessaire de proposer un nouveau cadre théorique pour appréhender la dynamique de cette diversité en MGEs dans les génomes bactériens. Dans cette perspective, nous proposons ici de mobiliser les concepts et outils relatifs à la dynamique de la biodiversité, développés dans le domaine de l’écologie des communautés, et de considérer les pangénomes comme des communautés complexes.

L’ensemble des MGEs présents dans une population bactérienne sera ainsi considéré comme une communauté. Le recours aux théories de la biodiversité (théorie des niches écologiques et théorie neutre de la biodiversité) devrait alors permettre d’évaluer la contribution relative de différents processus dans la dynamique des MGEs.

Les axes du projet de thèse: le programme global dans lequel s’inscrit la thèse est interdisciplinaire en combinant des analyses pan-génomiques, la quantification expérimentale de mécanismes clefs et la construction de modèles de dynamique des méta-communautés de MGEs, modèles inspirés de ceux développés en écologie des communautés. Le (la) doctorant(e) aura en charge le travail de modélisation mathématique et informatique.

Le travail de modélisation sera initié en s’inspirant de données biologique collectées chez une espèce bactérienne d’intérêt majeur, Acinetobacter baumannii (Ab), responsable d’un large éventail d’infections hospitalières graves, avec une prévalence de souches multirésistantes en augmentation constante dans le monde entier, et classée par l’OMS comme agent pathogène prioritaire pour les efforts de recherche sur l’AMR. D’autres modèles mathématiques/informatiques plus généralistes illustreront la pertinence de ce nouveau cadre conceptuel pour comprendre la diversité des MGEs dans les pangénomes bactériens.

Le projet de thèse s’articulera plus précisément autour de 3 objectifs :

(1) A partir de résultats expérimentaux obtenus en laboratoire, la modélisation de la dynamique éco-évolutive des MGEs fortement impliqués dans la propagation de l’antibiorésistance chez Ab permettra d’identifier les propriétés des MGEs (site d’insertion dans le chromosome bactérien, taux de transfert horizontal, taux de transposition) expliquant leur prévalence élevée dans les isolats cliniques.

(2) La thèse modélisera ensuite la dynamique du pangénome chez Ab à partir d’analyses pangénomiques en intégrant une large diversité de MGEs, dont ceux qui sont porteurs de gènes d’AMR. Le modèle permettra d’évaluer la contribution relative de différents processus dans les assemblages de MGEs.

(3) Finalement, dans une démarche de généralisation, la thèse visera à développer une écologie des pangénomes à partir d’un modèle plus théorique qui pourrait inspirer des travaux sur d’autres espèces bactériennes, et dépassant le strict cadre de l’antibiorésistance.

Contexte de travail

Le (la) doctorant(e) dépendra de l’école doctorale E2M2 (ED 341) «Evolution, Ecosystèmes, Microbiologie et Modélisation) (https://e2m2.universite-lyon.fr/). Le (la) doctorant(e) sera rattaché(e) administrativement au CIRI.

La thèse sera co-dirigée par Xavier CHARPENTIER (CIRI) et Samuel VENNER (LBBE). Les interactions avec les deux équipes de recherche seront facilitées par leur proximité spatiale. En pratique, la personne recrutée sera hébergée au sein du LBBE qui offre de larges compétences sur le plan de la modélisation des systèmes biologiques, de la programmation informatique et des ressources de calcul importantes (cluster). La dimension pangénomique sera co-encadrée par E. ROCHA (séjour à prévoir à Paris).

Pour postuler

Candidater sur le site emploi du CNRS.